Données biologiques de la schizophrénie

L’implication de facteurs biologiques dans la schizophrénie est suspectée depuis longtemps sans que leur origine primaire ou secondaire n’ait pu être déterminée. L’hypothèse dopaminergique est encore, à l’heure actuelle, la mieux étayée. D’autres neurotransmetteurs tel la sérotonine, le glutamate, la noradrénaline, l’acide gamma-amino-butyrique et les neuropeptides sont venues plus récemment enrichir les données biologiques de ce trouble et offrir de nouvelles modélisations.

  1. Hypothèse Dopaminérgique
  2. Hypothèse Sérotoninergique
  3. Hypothèse Glutamatergique
  4. Hypothèse Noradrénergique
  5. Hypothèse GABA ergique
  6. Histamine
  7. Neuropeptides
  8. Autres hypothèses

Hypothèse Dopaminérgique

La famille des récepteurs de la dopamine compte au moins cinq sous-types de récepteurs

codés par cinq gènes différents.

  • Les récepteurs D1 et D2 sont les plus exprimés dans le cerveau, ils sont distribués danstoutes les aires cérébrales recevant des afférences dopaminérgiques « notamment le caudé-putamen, le noyau accumbens, le tubercule olfactif ».
  • Le récepteur D3 est lui peu abondant dans le cerveau et sa localisation est restreinte auxrégions limbiques « tubercule olfactif, noyau accumbens, îlots de calleja, septum, aire tegmentale ventrale et partie ventro-médiale du striatum ».
  • Le récepteur D4 est également peu abondant ; il prédomine dans le cortex préfrontal,l’amygdale et la medulla et existe en petite quantité dans le striatum et le tubercule olfactif.
  • Le récepteur D5 est surtout présent dans l’hippocampe et l’hypothalamus, alors qu’il est trèspeu exprimé dans le striatum et le cortex frontal.

La dopamine reste le cœur des hypothèses biologiques concernant la schizophrénie. Au niveau cérébral, les neurones dopaminergiques issus de l’aire tegmentale ventrale et de la substance noire se projettent vers les zones antérieures du cerveau de façon divergente. La reconnaissance d’un rôle central de la dopamine dans les phénomènes psychotiques est fondée en particulier sur l’efficacité des NLP qui sont des bloqueurs dopaminergiques, et sur les effets observés avec les psychostimulants à action dopaminergique, qui sont capables d’induire des symptômes psychotiques.

Les neurones dopaminergiques sont contrôlés à la fois par les systèmes noradrénergiques « rcp a  localisés dans le cortex frontal » et par le système sérotoninergique « rcp 5HT2A au niveau de l’aire tegmentaire ventrale ».

Les perturbations pourraient être plutôt la conséquence de déséquilibre entre structures, et

en particulier entre structures corticales « cortex préfrontal » et structures sous-corticales « noyau accumbens, striatum, amygdale ».

Hyperactivité post-synaptiques :

Cette hyperactivité est secondaire à une augmentation du nombre des récepteurs D2 au niveau des ganglions de la base « noyau accumbens » et D3 au niveau du striatum.

Le résultat de l’augmentation des Rcp D ne devrait se retrouver que chez les patients dont l’hypothèse hyper-dopaminergique post-synaptique est confirmée.

Hyperactivité pré-synaptique :

  • Taux de dopamine : les dosages de la dopamine plasmatique effectués en phase aiguëseraient plus élevés que ceux trouvés chez des patients stabilisés.
  • Acide homovanillique « HVA »  ‘catabolite principal de la dopamine’:

-  Un taux plasmatique élevé serait corrélé avec la symptomatologie positive.

-  Un taux plasmatique bas lorsque la symptomatologie négative prédomine.

  • Activité MAO plaquettaire « enzyme intracellulaire impliquée dans la dégradation de la

dopamine, la sérotonine et la noradrénaline » :

-  Une réduction de la  MAO chez les schizophrènes surtout paranoïdes a été retrouvée dans certaines études, mais cette diminution est modérée. D’autres études par ailleurs, ne montrent aucune modification.

  • Capture plaquettaire de dopamine : les données obtenues sont divergentes, avec uneaugmentation ou une diminution de la capture plaquettaire.

Mécanisme d’action des neuroleptiques :

L’effet anti-psychotique apparaît lorsque environ 70% des récepteurs D2 sont occupés.

Plusieurs observations ont remis en cause la notion d’un simple et exclusif blocage des Rcp D2 pour rendre compte de l’efficacité des NLP.

La Clozapine occupe faiblement les récepteurs D2 et D3, en revanche elle exerce une action puissante sur les  récepteurs D1 et D4 / Olanzapine a une affinité pour le récepteur D4, serait selon certains auteurs, deux à quatre fois plus importante que celle pour le récepteur D2. Son affinité pour le récepteur D1 est également importante / la risperidone a une affinité pour le récepteur D4, associée à d’autres actions, dont celles sur le récepteur D2 / Amisulpride et sulpiride ont une Affinité sélective prédominante sur des récepteurs D2 et D3 du système limbique.

Une augmentation de la libération phasique de dopamine dans les régions limbiques sous-

corticales est responsable de symptômes positifs . Au contraire, dans les régions corticales préfrontales, la libération tonique de dopamine serait diminuée, aboutissant ainsi à une diminution du tonus dopaminergique se traduisant par une perte de motivation et des perturbations des fonctions exécutives « symptômes négatifs »

Une hypo-dopaminérgie pré-frontale serait à l’origine d’une hyper-dopaminérgie mésolimbique.

La notion d’hyperactivité dopaminergique ne peut donc plus se justifier dans le mesure où  les

expressions comportementales des changements d’activité dopaminergique sont dus non pas à une augmentation ou à une diminution de cette transmission en général, mais plutôt à une modification de l ‘équilibre fonctionnel que les voies dopaminergiques créent entre les structures innervées.

Hypothèse Sérotoninergique

Sept types de récepteurs de la sérotonine « 5-HT » sont à présent reconnus, de 5-HT1 à 5-HT 7, avec de nombreux sous-types, ce qui amène à distinguer au total 14 récepteurs.

La famille 5-HT1 se distingue par une forte affinité pour la sérotonine et ses différents sous-types sont localisés au niveau du cortex, de l’hippocampe, de l’amygdale et du striatum. Les familles 5-HT2, 5-HT3 et 5-HT 7  sont localisées au niveau du cortex et de l’hippocampe.

Activité post-synaptique :

Des études ont retrouvé  une densité diminuée « Rcp 5-HT2A et 5-HT2C » au niveau du cortex frontal. D’autres études ont montrés une augmentation de cette densité « Rcp 5-HT2A » dans le cortex préfrontal et temporal.

Activité pré-synaptique :

  • 5-HT plasmatique et plaquettaire : augmentation du taux plasmatique et plaquettaire. Avecdes corrélations positives avec le sous-type paranoïde et la présence d’hallucinations auditives.
  • Acide 5-hydroxy-indole-acétique « 5-HIAA » ‘métabolite principal de la sérotonine’ :

-  Résultats contradictoires ; des taux élevés chez des schizophrènes et d’autres identiques à des sujets témoins.

-  Autre approche tenant compte des interactions monoaminérgiques « relation entre sérotonine et dopamine » ; une modulation inhibitrice du tonus dopaminergique par la sérotonine.

  • Capture plaquettaire : une diminution du nombre de sites de recapture de la sérotonine, nonconfirmée par d’autres auteurs.

Mécanisme d’action des NLP :

L’efficacité des nouveaux anti-psychotiques sur les symptômes négatifs reste par ailleurs incertaine. L’existence d’un contrôle sérotoninergique « de type 5-HT2 » des projections mésocorticales dopaminérgiques issues de l’aire tegmentale ventrale permet de penser que les antagonistes 5-HT2 pourraient améliorer  certains symptômes négatifs.

La clozapine exerce action sur les Rcp« 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3,5-HT6 et 5-HT7 » / l’olanzapine a une affinité pour les Rcp « 5-HT2c » / La risperidone a une forte affinité pour les Rcp « 5HT2 » / Amisulpride et sulpiride, pas d’affinité pour les Rec sérotoninérgiques.

Hypothèse d’un déséquilibre cortico-sous-cortical mettant en jeu un hypofonctionnement sérotoninergique préfrontal et une hyperactivité sérotoninergique sous-corticale.

L’effet psychomimétique des agonistes sérotoninergiques et l’action antipsychotique seraient en faveur d’un hyperfonctionnement sérotoninergique sous-corticale « symptomatologie positive ».

Les observations concernant une association entre un taux faible de 5-HIAA dans le LCR et une atrophie corticale, ainsi qu’une réduction de la densité des Rcp 5-HT2 et des sites de recapture au niveau du cortex frontal, pourraient elles être en faveur d’un hypofonctionnement sérotoninergique préfrontal dans « les symptômes négatifs ».

Le système sérotoninergique interagit de façon étroite avec le système dopaminérgique et on ne peut distinguer, au vu des données actuelles, si les perturbations sérotoninergiques sont une cause ou une conséquence du dysfonctionnement dopaminergique.

Hypothèse Glutamatergique

Une meilleure appréhension des interactions entre les fibres Glutamatergique cortico-sous-corticale et la transmission dopaminergique, expliquent la place de celui-ci dans les modèles étio-pathogéniques récents de la schizophrénie.

Il existe 5 types de Rcp de l’acide glutamique.

q Une augmentation du nombre des Rcp NMDA corticaux chez les schizophrènes, certains retrouvent une augmentation préférentielle au niveau du cortex orbitofrontal et médian. Une augmentation de la densité des Rcp non NMDA au niveau du cortex préfrontal.

Une diminution de la densité des Rcp NMDA au niveau des ganglions de la base, ainsi qu’une diminution de la densité des Rcp non NMDA au niveau de l’hippocampe.

Une hypo-activité glutamatergique pourrait intervenir dans la schizophrénie.

L’implication de perturbations Glutamatergique dans la schizophrénie a été intégrée dans deux principaux modèles :

  • Le premier ; présuppose une altération des Rcp NMDA. Une baisse de l’activité des RcpNMDA entraîne indirectement une hyperactivité de la transmission des neurones pyramidaux Glutamatergique.
  • Le second ; avance l’hypothèse que l’existence des symptômes positifs et négatifs dans laschizophrénie pourrait être secondaire à des perturbations glutamatergique et/ou dopaminergiques affectant des circuits neuronaux distincts. La dopamine active la voie excitatrice et inhibe la voie inhibitrice, le glutamate à l’inverse, renforce le frein striatal imposé aux structures d’aval.

Un hypofonctionnement glutamatergique entraînerait une diminution du filtre striatal, et par conséquent une augmentation des influx sensoriels vers le thalamus et le cortex, ainsi que les réponses monoaminérgiques.  L’hyper-dopaminérgie entraîne par une inhibition excessive une hypo-glutamatergie qui sera corrigée par blocage des Rcp dopaminergiques par les NLP.

Hypothèse Noradrénergique

La noradrénaline est produite par hydroxylation de la dopamine. Il existe des interactions entre les systèmes dopaminergiques et noradrénergiques. La NAD stimule la libération de dopamine via des Rcp b adrénergiques.

q Une augmentation des taux de La NAD au niveau des structures limbiques chez des patients Schizophrènes, ainsi qu’une augmentation des taux de NAD dans le LCR.

Cette augmentation est corrélée avec les symptômes positifs pour certains, et avec les symptômes positifs et négatifs pour d’autres.

Taux plasmatique élevé du MHPG « métabolite principal de la NAD », associés à des taux plus faibles d’HVA ont été retrouvé chez des schizophrènes déficitaires.

Hyposensibilité des Rcp a 2 pré-synaptique associée à un hyperfonctionnement relatif des neurones noradrénergiques centraux.

La clozapine a des effets sur les Rcp à l’adrénaline « a1 et 2 » et à la noradrénaline / L’Olanzapine a une affinité importante pour les Rcp adrénergique a1, une faible affinité pour les Rcp a2 et b adrénergiques / la risperidone antagonise des Rcp a1 et 2 adrénergiques.

q Un dysfonctionnement des systèmes NAD induirait une phase prépsychotique, démasquant

une perturbation dopaminergique lorsque la NAD est activée, au delà de la capacité du système, par une stimulation environnementale tel un stress. l’activation NAD déplace dans un premier temps, l’équilibre cortico/sous-cortical du coté sous-cortical. L’activation NAD corticale inhibe la transmission dopaminergique de type D1 dans le cortex préfrontal mais elle facilité la transmission dopaminergique sous corticale.

L’hyperéveil lié à une hyperactivité NAD du locus coerruleus ainsi relancée par le stress, participerait à l’apparition des symptômes positifs « hallucination, délire, désorganisation ».

Hypothèse GABA ergique

L’acide gamma-amino-butyrique est le neurotransmetteur inhibiteur le plus abondant dans le cerveau.

Il existe trois types de Rcp GABA :  A « prédominant », B et C.

Une augmentation de la densité des Rcp au GABA au niveau du cortex cingulaire et une diminution des sites de capture au niveau de l’hippocampe et de l’amygdale « diminution plus marquée à gauche ».

Hypofonctionnement GABA ergique entrainant un déficit dans l’inhibition de la transmission dopaminergique.

Histamine

Trois classes de récepteurs : H1 « thalamus, cervelet et hippocampe », H2 « striatum, cortex cérébral et amygdale » et H3 « striatum, cortex frontal et substance noire ».

L’augmentation de t-MH « métabolite de l’histamine » dans le LCR. Cette augmentation pourrait être en rapport avec une augmentation histaminergique  centrale.

Neuropeptides

Neurotensine

Rôle modulateur sur l’activité des voies dopaminergiques nigrostriées et mésolimbiques.

Des modifications de concentration dans le LCR semblent spécifiques de la schizophrénie.

Augmentation du taux de neurotensine dans certaines régions du cortex frontal.

Cholécystokinine « CCK »

Le peptide le plus fréquent  dans le cortex cérébral et dans le système limbique.

Interactions importantes avec la dopamine ; il module la sensibilité et l’affinité des Rcp dopaminergiques.

q Le dosage dans le LCR : résultats contradictoires.

Somatostatine

Stimule la libération de dopamine au niveau du striatum et augmente son Turn-over, augmente également le Turn-over de la sérotonine, la NAD et l’acétylcholine.

Diminution de » concentration de somatostatine dans le LCR de patients schizophrènes ayant des perturbations cognitives. Des corrélations entre taux plasmatique de somatostatine élevé et une symptomatologie positive ont également été rapportées.

Autres neuropeptides

Substance P, la dynorphine A, Neuropeptide Y, la TRH, la VIP, la DSIP, les endorphines.

Autres hypothèses

Neurotrophines

Une diminution de concentrations de BDNF au niveau du cortex frontal et de l’hippocampe ; une diminution ou augmentation des TrKB « Rcp de BDNF » ‘ces modifications pourraient sous tendre un mécanisme d’action des NLP’.

Neuroendocrinologie

Hormone de croissance : des réponses anormales de la GH chez les patients schizophrènes,

laissant supposer que les anomalies de la régulation de la GH feraient intervenir plusieurs neurotransmetteurs.

Réponse de TSH à la TRH : pas de variations significatives.

Axe corticotrope « ACTH » : proportion plus importante de non freinateurs « test de freination » chez les patients schizophrènes déprimés ou à symptomatologie négative prédominante.

Marqueurs immunitaires et hypothèse virale

Dysfonctionnement immunitaire : l’un des marqueurs de l’activation fonctionnelle des  lymphocytes ILK II serait abaissé chez les schizophrènes.

Hypothèse virale : plusieurs auteurs ont rapporté une augmentation des cas de  schizophrénie après des épidémies d’encéphalite virale. La révélation tardive « à l’adolescence ou chez le jeune adulte » de la schizophrénie serait expliquée aussi par la théorie virale et par l’expression tardive d’un virus lent.

Une infection virale contractée au cours de la grossesse par des femmes ayant donné naissance à un enfant devenu schizophrène reste encore sujette à controverse.

La présence d’un taux d’AC plus élevé dirigé contre le bornavirus a été rapporté chez des sujets schizophrènes « surtout déficitaires ».

Dans d’autres approches : lien entre la théorie virale et auto-immune, on considère que les virus comme initiateurs de la réponse immunitaire.

Etiopathogénie de la schizophrénie – Introduction

Données biologiques de la schizophrénie

Hypothèse neuro-pathologique de la schizophrénie

Modèles développementaux schizophrénie

Données génétiques de la schizophrénie

Neuropsychologie cognitive de la schizophrénie

Données psycho-génétiques de la schizophrénie

 

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