Physiopathologie de la maladie d’Alzheimer

 

On comprend encore mal l’origine de cette destruction progressive des neurones. Plusieurs facteurs de risque, autant environnementaux que génétiques, sont actuellement à l’étude . Les chercheurs s’entendent pour dire que cette maladie est souvent déclenchée par un ensemble de facteurs.

A. Les lésions spécifiques :

La nature neurodégénérative de la maladie d’Alzheimer se traduit par des lésions histopathologiques bien précises qui sont les plaques séniles « PS » et les dégénérescences neurofibrillaires « DNF ». Une troisième lésion caractéristique est l’atrophie corticale.

1. L’atrophie corticale :

Chez les patients atteints de MA, le cerveau peut perdre 8 à 10 % de son poids tous les dix ans alors que chez des sujets sains cette perte n’est que de 2 %. L’atrophie corticale s’accompagne d’une dilatation des ventricules cérébraux et des sillons corticaux ainsi que d’une perte neuronale affectant particulièrement le système cholinergique « noyau basal de Meynert, septum, cortex entorhinal, amygdale et hippocampe ».

2. Les plaques séniles :

Ce sont des dépôts extracellulaires de substance amyloïde de forme sphérique. La substance amyloïde est constituée de filaments d’un polypeptide de 39 à 43 aminoacides « 42 AA dans sa forme la plus toxique » appelée protéine bêta-amyloïde « peptide b-A4 ou Ab » et dont la conformation en feuillets b lui confère son caractère insoluble et probablement, sa toxicité. Ce peptide provient d’un clivage anormal d’une glycoprotéine membranaire appelée Amyloïd Precursor Protein « APP ». Les amas amyloïdes sont entourés de prolongements neuritiques et de cellules gliales, preuves de la mort cellulaire.

La substance amyloïde va tuer progressivement les neurones « cellules nerveuses » et en particulier les neurones impliqués dans les fonctions intellectuelles « mémoire, lecture, écriture, langage, reconnaissance visuelle ».

3. Les dégénérescences neurofibrillaires «  DNF » :

Ce processus dégénératif débute vraisemblablement dans la région hippocampique qui est la zone pivot impliquée dans le gestion de la mémoire.

A l’inverse des plaques séniles, les DNF se situent à l’intérieur des neurones. Ce sont des écheveaux de filaments anormaux constitués, entre autres, d’une forme hyperphosphorylée de la protéine tau qui prend alors l’aspect de paires de filaments hélicoïdaux. La protéine tau normalement phosphorylée « 2 ou 3 fois contre 5 à 9 fois dans la MA » joue un rôle dans la polymérisation-dépolymérisation des micro-tubules du cytosquelette neuronal et partant, dans le transport axonal.

La substance bêta-amyloïde semble jouer un rôle indirect dans l’hyperphosphorylation de la ‘protéine tau’ alors que les Apolipoprotéines E2 et E3 empêchent cette phosphorylation en formant un complexe avec la protéine tau. A l’inverse, l’Apo E4 n’a pas d’affinité pour la protéine tau et ne peut donc jouer ce rôle de protection.

B. La biochimie de la maladie d’Alzheimer :

Plusieurs molécules interviennent dans le processus physiopathologique de la MA. Leur rôle dans le déclenchement de ce processus n’est pas bien établi à l’heure actuelle.

1. La cascade amyloïde :

L’APP est une protéine très répandue dans l’organisme jouant plusieurs rôles dans les cellules dans le SNC, en particulier. C’est une molécule d’interaction cellule-cellule, un récepteur de surface et un facteur de croissance « formation du cytosquelette, régulation du calcium intracellulaire, formation des synapses, modulation des cholinestérases … ». Elle est véhiculée dans l’axone vers l’extrémité nerveuse et la synapse où elle joue un rôle important dans la plasticité neuronale et la neurotransmission. Cette molécule existe sous trois formes provenant du splicing de l’ARN messager : l’APP 695 « majoritaire dans le cerveau », l’APP 751 et l’APP 770 « toutes deux minoritaires mais possédant un domaine similaire aux inhibiteurs de protéases de la famille Kunitz ». Ces deux dernières isoformes sont surexprimées au cours du viellissement  physiologique, de la trisomie 21 et de la  maladie d’Alzheimer. Le clivage anormal de l’APP pourrait être dû soit à une mutation du gène codant « cette mutation n’est ni nécessaire, ni suffisante », soit à la présence d’un inhibiteur de protéase KPI « Kunitz-type protéase inhibitor » qui pourrait empêcher l’action de l’alpha-secrétase « protéase assurant le clivage non pathologique de l’APP » laissant ainsi le champ libre aux béta-secrétase et gamma-secrétase produisant le fragment b -A4. Ainsi, l’altération du transport de l’APP vers la synapse ou l’altération de son métabolisme aboutit à des pertes synaptiques se traduisant par un dysfonctionnement précoce dans le cerveau des patients atteints de maladie d’Alzheimer. Enfin, la mutation du gène de l’APP diminue la production de l’APP soluble sécrétée qui protège le neurone contre le stress oxydatif.

Les radicaux libres ont également été cités pour expliquer la formation de la protéine Ab et son agrégation via l’augmentation excessive de l’oxydation protéique et du potentiel redox.

La protéine bêta-amyloïde s’accumule dans le milieu extracellulaires puis s’agrège avec différentes substances «  Apolipoprotéine E , l’a-antichymotrypsine, l’acétylcholinestérase, la laminine, la fibronectine, l’ubiquitine, des protéoglycannes, l’aluminium, le fer, la protéine tau … ». L’effet neurotoxique de ces dépôts amyloïdes serait à la fois direct et indirect, par induction d’une entrée massive de calcium dans la cellule « altération de la membrane cellulaire et stimulation des aminoacides excitateurs comme le glutamate » et par activation de la microglie qui provoque une augmentation des radicaux libres et des réactions inflammatoires. Le résultat final de cette cascade est la mort neuronale « par nécrose et/ou apoptose ».

2. L’hyperphosphorylation de la protéine tau :

La protéine tau est une protéine associée au micro-tubules du cytosquelette. Son affinité pour ces structures est régulée par phosphorylation. Une hyperphosphorylation de la protéine tau empêche celle-ci d’exercer son rôle de polymérisation et de stabilisation des micro-tubules du cytosquelette neuronal. Il s’ensuit une perturbation du réseau microtubulaire et donc du transport axonal. L’atteinte de ce système vital entraînerait la dégénérescence du neurone. Il se forme 3 variants intracellulaires insolubles et pathologiques de la protéine tau « tau 55, tau 64, tau 69 » qui s’agrègent par paires hélicoïdales de filaments et qui, après glycosylation, constituent les dégénérescences neurofibrillaires « DNF ».

Les kinases impliquées dans l’hyperphosphorylation de la protéine tau sont essentiellement des MAP-kinases « Mitogen Activated Protein ». L’activation des ces MAP-kinases peut être due à différents facteurs : diffusion intraneuronale de substance amyloïde soluble, stimulation du glutamate induisant une entrée calcique.

Il existe un mécanisme de dégradation de la protéine tau anormale : liaison à l’ubiquitine qui signale ainsi les protéines à dégrader aux protéasomes 26 S ATP-dépendants. Il a été montré que les taux d’ubiquitine libre et conjuguée augmentent lors de la réponse cellulaire normale aux stress de types oxydatifs, ischémiques et excitotoxiques. Cependant, dans la maladie d’Alzheimer, l’Ab inhibe le fonctionnement du protéasome conduisant ainsi à l’accumulation et à l’agrégation des protéines tau hyperphosphorylées dans les DNF.

 3. L’hypométabolisme :

Aux stades précoces de la MA, des études par PET-Scan « Tomographie par Emission de Positon » a montré une réduction de l’utilisation du glucose dans le cerveau des patients. Des auteurs ont montré que ce phénomène est dû, pour une large part, à une diminution de l’activité du signal de transduction des récepteurs à l’insuline.

Une mutation dans un gène mitochondrial codant pour la cytochrome oxydase semble être la cause à la fois d’une production de radicaux libres et d’un dysfonctionnement métabolique du neurone qui le fragilise face aux différents stress.

 4. Le stress oxydatif :

Une corrélation entre des mutations héréditaires de l’ADN mitochondrial et de la MA a été mise en évidence. Les gènes mis en cause sont ceux des cytochrome oxydases « CO » I et II qui font partie de la chaîne de transport d’électrons de la mitochondrie. Ces mutations ont pour conséquence une réduction de l’activité des CO et donc une accumulation des radicaux oxygénés actifs. Ces résultats sont à mettre en parallèle avec la baisse des taux des CO dans le cerveau des patients atteints de MA, les déficits du métabolisme énergétique et le rôle des radicaux libres dans cette pathologie. Le schéma physiopathologique serait le suivant :

mutation du mt DNA ==> baisse des CO ==> augmentation des RL ==> augmentation de la péroxydation lipidique membranaire ==> diminution de l’entrée du glucose dans le neurone ==> baisse de l’activité des ATPases ==> augmentation de la vulnérabilité des neurones à l’éxcitotoxicité et à l’apoptose.

5. L’inflammation :

Des études épidémiologiques ont montré un effet protecteur des anti-inflammatoires contre la survenue de la MA chez les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde. A partir de cette donnée, il a été mis en évidence la présence en abondance de cytokines « en particulier l’interleukine-1-b » dans le cerveau atteint de MA. Cette cytokine ou un autre médiateur de l’inflammation « complément … » pourrait jouer un dans la neurotoxicité de la protéine amyloïde. L’accumulation de l’Ab semble induire une activation locale de la microglie et des astrocytes qui libèrent alors les cytokines et des protéines de phase aiguë. L’interleukine-1 active la synthèse de l’APP. Sa production en excès pourrait saturer l ‘ a- secrétase et dévier le métabolisme de l’APP vers la

b- amyloïde . D’autre part, les cellules gliales sont responsables de la synthèse des Apo E qui elles-mêmes jouent un rôle important dans l’amyloïdogenèse. en effet, l’isoforme la plus fréquente apoE3, se lie à la forme a de l’APP soluble en masquant le(s) domaine(s) responsable(s) de l’activation de la microglie. De ce fait, la réaction inflammatoire n’a pas lieu. L’apoE4 possède une affinité beaucoup plus faible pour la sAPP-a permettant ainsi l’inflammation. Ce processus inflammatoire peut enfin générer une augmentation locale des radicaux libres.

6. Les neurotransmetteurs :

Les lésions de la MA touchent principalement les voies cholinergiques mais d’autres régions sont atteintes également. Il en résulte une diminution parfois massive des taux de neurotransmetteurs circulant dans le cerveau. Le déficit cholinergique peut atteindre jusqu’à 90 % dans les stades sévères de la maladie et concerne le néocortex, l’hippocampe, le noyau basal de Meynert, la bandelette diagonale de Broca, le septum, le striatum et le thalamus. Le déficit somatostatinergique touche le néocortex et l’hippocampe. La baisse des concentrations peut atteindre 60 %.

« Tableau I : Déficits en neurotransmetteurs autres que cholinergiques et somatostatinergique »

Il existe également des modifications concernant les récepteurs, en particulier à l’acétylcholine. La densité des récepteurs nicotiniques baisse au niveau du cortex, alors que celle des récepteurs muscariniques se maintient dans les régions corticales et hippocampique. Ceci a résulté dans le développement d’agonistes muscariniques. La répercussion de la MA sur plusieurs systèmes de neurotransmission explique les limitations des traitements exclusivement cholinomimétiques.

C. La génétique de la maladie d’Alzheimer

Plusieurs mutations génétiques ont été associées à la MA grâce à l’étude de cas familiaux de cette maladie. Cependant, l’existence de formes familiales ne doit pas conduire à conclure que c’est une maladie héréditaire. Quatre gènes ont été identifiés.

Les mutations sur le gène de la PS-1 sont les plus fréquentes aboutissant en règle générale à un début précoce de la maladie « il a été rapporté des cas de début à 30 ans ». L’évolution est rapide et peut comporter des myoclonies et des crises d’épilepsie. Les mutations du gènes de la PS-2 sont plus rares « cas des « allemands de la Volga »). La maladie se déclare vers 55 ans mais ne montre aucune différence clinique avec la forme sporadique. Les mutations des gènes des pré-sénilines auraient pour conséquence une altération de l’homéostasie calcique dans le réticulum endoplasmique, une augmentation du stress oxydatif mitochondrial et de l’apoptose.

Le gène de l’APP présente de rares mutations « moins de 30 familles connues aujourd’hui dans le monde ». La maladie débute vers 50 ans et présente une évolution classique.

Les formes héréditaires de la MA représentent 10-15 % de l’ensemble.

L’apolipoprotéine E est une molécule très répandue dans l’organisme où elle joue, notamment, un rôle de transporteur du cholestérol. Le gène de l’Apo E existe sous la forme de trois allèles : e2, e3, e4.

L’Apo E4 est un facteur de risque majeur de la MA tardive, qu’elle soit familiale ou sporadique. Inversement, l’Apo E2 semble être un facteur protecteur. L’isoforme la plus répandue de cette protéine est l’apo E3.

L’apo E4, après oxydation, forme un complexe avec la protéine amyloïde qui se retrouve dans les plaques séniles.

D. Autres hypothèses :

1. Hypothèse virale :

Hypothèse soulevée par analogie avec la maladie de Creutzfeld Jacob, mais aucun agent infectieux n’a été isolé.

2. Hypothèse auto – immune :

présence d’Anti corps au – immun dirigés contre les cellules à prolactine ; paraît pour certains présenter le marqueur sérique fiable car leur présence a été retrouvée dans 90 % des cas.

3. Hypothèse toxique :

la concentration intra – neuronale d’Aluminium a été retrouvée élevée chez les patients porteurs de la MA.

Les neurones les plus atteints comportent souvent une dégénérescence neuro – fibrillaire. Par contre des déficit  en Zinc ont été observés.

4. Hypothèse vasculaire et métabolique :

la MA s’accompagne d’un hypo – métabolisme  au niveau du cortex temporo – pariétal, qui s’accompagne d’une diminution importante de débit de perfusion dans ces régions.

5. Hypothèse radiculaire :

L’hypothèse radiculaire du vieillissement, postule que celui ci est au moins en partie lié aux attaques cellulaires provoquées par les radicaux libres, générateurs d’oxydation incontrôlée et de mort cellulaire « neuronale ».

L’augmentation de la production de radicaux libres entraîne une accélération du vieillissement cérébral et déterminer les aspects anatomiques caractéristiques des démences de type Alzheimer.

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